Reprenant là où s’est arrêtée sa dernière aventure, on retrouve l’inventeur Flint Lockwood, dont le génie est enfin reconnu à sa juste valeur ! Son idole Chester V l’invite à rejoindre la Live Corp Company, où les meilleurs inventeurs de nouvelles technologies travaillent à améliorer le bien-être de l’humanité.
Flint et ses amis sont envoyés au coeur du danger, pour faire face à des tacodiles affamés, des gambabouins et autres poissons tartes… pour sauver le monde… encore !